摘要
目的 探讨老年人不同健康生活方式评分组中认知功能与心脑血管疾病死亡的关联。方法 北京城乡健康老龄队列研究（BHACS）中 6817 名≥60 岁老年居民进行问卷调查、体格检查和实验室检测。认知功能采用简易智能精神状态检查量表（MMSE），根据吸烟、饮酒、锻炼和体型构建健康生活方式评分（0~4 分）。利用多因素Cox比例风险回归模型探究老年人群MMSE与心脑血管疾病死亡风险关联，并对单一健康生活方式与MMSE进行联合效应分析。结果 截至 2021 年 3 月 31 日，该研究中位随访时间为 5.67（5.34~6.73）a，随访期间共 397 人死亡，死亡密度为 89.17/（10000 人 · 年）。低、中、高水平健康生活方式的老年居民分别为 1390 人（20.4%）、4475 人（65.6%）和 952 人（14.0%）。中水平健康生活方式和中MMSE评分及高MMSE评分参与者的心脑血管疾病死亡风险分别降低 37.1%和 57.3%（HR=0.629， 95%CI：0.417~0.950；HR=0.427，95%CI：0.258~0.708），高水平健康生活方式和高 MMSE 评分参与者降低 61.5% （HR=0.385，95%CI：0.168~0.887）。与低MMSE评分组的吸烟者和不锻炼者相比，中、高MMSE评分组的从不吸烟者死亡风险分别降低 46.3%和 56.2%（HR=0.537，95%CI：0349~0.827；HR=0.438，95%CI：0265~0.726），锻炼者死亡风险分别降低 46.5%和 67.2%（HR=0.535，95%CI：0.369~0.776；HR=0.328，95%CI：0.205~0.524）。结论 老年人群中，高 MMSE评分与心脑血管疾病死亡风险降低相关，而健康的生活方式与较好认知功能的联合效应可增强认知功能对心脑血管疾病死亡风险的保护作用。
Abstract
Objective To investigate the association between cognitive function and cardiac-cerebral vascular disease (CCVD) mortality in the elderly with different healthy lifestyle scores. Methods A total of 6817 elderly residents aged 60 years or more from Beijing Healthy Aging Cohort Study (BHACS) received questionnaire survey, physical examination and laboratory tests. The cognitive function was evaluated using Mini-Mental State Examination (MMSE), and healthy lifestyle score (0-4 points) was constructed using smoking, drinking, exercise and body shape. The association between MMSE and the risk of CCVD mortality was assessed by multivariate Cox proportional hazards regression model, and the joint effect between single healthy lifestyle and MMSE was also analyzed in the elderly. Results By March 31, 2021, the median follow-up period was 5.67 (5.34, 6.73) years, with 397 deaths and mortality rate of 89.17/10000 person-years. The number of elderly residents with low, moderate and high healthy lifestyle was 1390 (20.4%), 4475 (65.6%) and 952 (14.0%), respectively. The risk of CCVD mortality was reduced by 37.1% and 57.3% in participants with moderate healthy lifestyle and moderate and high MMSE scores, respectively (HR=0.629, 95%CI: 0.417-0.950; HR=0.427, 95%CI: 0.258-0.708). Participants with high healthy lifestyle and MMSE scores had 61.5% reduction (HR=0.385, 95%CI: 0.168-0.887). Compared with smokers with low MMSE scores and non-exercisers, the mortality risk decreased by 46.3% and 56.2% (HR=0.537, 95%CI: 0.349-0.827; HR=0.438, 95%CI: 0.265-0.726) in non-smokers with moderate and high MMSE scores, and 46.5% and 67.2% (HR=0.535, 95%CI: 0.369- 0.776; HR=0.328, 95%CI: 0.205-0.524) in exercisers with moderate and high MMSE scores. Conclusion Higher MMSE scores can be associated with reduced risk of CCVD mortality in the elderly, while the combined impact of healthy lifestyle and better cognitive function could enhance the protective effect of cognitive function on the risk of CCVD mortality.
认知功能障碍通常指各种原因造成的个体认知功能损伤，并影响个体的日常或社会能力，根据损伤情况具体可分为轻度认知障碍和痴呆[1]。痴呆是一种由衰老引起的神经退行性疾病，随着社会逐渐人口老龄化，痴呆症的患病率和发病率呈指数增长[2-3]。2015 年，全球患有痴呆症的患者超过 4 600 万，2050 年预计增加到 1.3 亿[4]。痴呆症是老年人群死亡的主要风险因素之一。目前痴呆病因及其发病机制尚未完全明了，抗痴呆药物仅有暂缓病情的作用，并不能阻止疾病进展[5]。因此，关注老年人认知状态，在轻度认知障碍甚至更早期发现问题并积极干预，做到关口前移，对延缓痴呆疾病进展至关重要[6]。认知能力的下降可以通过各种干预手段加以预防。目前较多研究证明，可改变的生活方式因素会影响晚年的认知功能，健康的生活方式可降低认知水平减退和痴呆症的发生风险[7-8]。研究发现，通过体育锻炼能够改善老年人的认知功能，而吸烟、饮酒和身体质量指数（BMI）与老年人的认知能力下降有关[9-11]。
由于中国人口庞大且老龄化快速的特点，心血管疾病负担成为一个重要公共卫生问题。2019 年，中国心血管疾病的患者约为 1.2 亿，农村和城市归因于心血管疾病死亡占比分别为 46.74%和 44.26%，这对中国心血管疾病防治提出高要求，其中最为重要且首要的方法为通过一级预防降低心血管疾病患病率[12-13]。研究表明，较低的认知功能与中老年人群的心脑血管疾病死亡风险增加有关[14-15]。同时，通过健康生活方式可以减轻心脑血管疾病死亡负担[16]。因此探究健康生活方式是否能改变认知功能造成的心脑血管疾病死亡风险影响至关重要。然而，目前尚不清楚健康生活方式是否会对老年人群认知功能与心脑血管疾病死亡的关联产生影响。
本研究基于北京城乡健康老龄队列研究（Beijing Healthy Aging Cohort Study，BHACS），分析北京老年人认知功能和健康生活方式与心脑血管疾病死亡的关系，并进一步探讨单一健康生活方式对老年人群认知功能与心脑血管疾病死亡风险关联的影响。
1 对象与方法
1.1 对象
本研究数据来源于北京城乡健康老龄队列研究 BHACS，该队列由北京市老龄化多维纵向研究 （BLSA）、北京市中老年居民心血管与认知健康研究 （CCHS-Beijing）和北京城乡老年人群健康综合研究 （BECHCS）3 个队列组成，最终合并人口为 11 235 名参与者，具体队列构成、纳排标准以及研究方案见文献 [17]。研究经中国人民解放军总医院伦理委员会 （S2022-412-02）批准，研究对象均已签署知情同意书。 2009 年 7 月开展研究，截至 2021 年 3 月 31 日统计研究对象的生存与死亡的随访情况，死亡信息通过中国疾病预防控制中心（CDC）、医院电子病历系统、医疗保险系统或公安部门进行确认。排除标准如下：（1） 年龄<60 岁（n= 800）；（2）缺少MMSE评分（n=988）；（3）每天锻炼时间总和超过 16 h（n=9）；（4）患有心脑血管疾病（n=2 621）。最终纳入 6 817 名参与者，研究对象的纳排标准见图1。
图1北京城乡健康老龄队列研究参与者纳排标准
1.2 方法
BHACS调查内容主要包括基线的问卷调查、体格检查和实验室检查，随访调查主要为生存结局、主要死因、死亡时间等信息。为了使研究方法和程序标准化，所有研究人员在研究前都接受了规范化培训，问卷调查包括一般人口学特征（年龄、性别、婚姻状况和文化程度等）、生活方式（吸烟、饮酒和锻炼等）、患病史（高血压、糖尿病、血脂异常、失能等）等信息。体格检查根据标准方法，采用经过校准的测量仪器进行身高、身体质量和血压的测量，计算BMI。
1.3 相关指标定义
（1）吸烟状况：吸烟包括现在吸烟或戒烟。饮酒状况：饮酒包括现在饮酒或戒酒。锻炼情况：锻炼指每周进行各类强度体力活动>4 h；体型：健康体型指 18.5 kg/m2 ≤BMI<23.9 kg/m2。本研究参考既往文献，对吸烟、饮酒、锻炼、体型进行累加计算，构成健康生活方式评分[18-20]。其中，健康生活方式赋值 1 分，不健康生活方式赋值 0 分，变量赋值见表1。综合评分为 0 分表示没有健康生活方式，得分>0 分表明有 1 种或多种健康生活方式，依据评分分为高水平健康生活方式（4 分）、中水平健康生活方式（2~3 分）和低水平健康生活方式（0~1 分）3 组。戒烟和戒酒赋值规定为 0，原因为研究对象可能出现因病戒烟或因病戒酒的情况，既往吸烟与饮酒仍然对身体健康造成极大的负担；（2）认知功能选用简易智能精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE），同时作为连续变量和分类变量[低MMSE评分（≤24）、中MMSE评分（25~28） 和高MMSE评分UACR（≥29）]纳入研究。敏感性分析时，重新根据文化程度对认知功能是否正常进行分类，即文化程度为文盲的老年人群MMSE评分>17 分或小学的老年人群 MMSE 评分 >20 分或初中及以上的老年人群MMSE评分>24 分为认知正常，否则为认知障碍；（3）功能水平（生活自理能力）是否失能的评定采用 WHO 日常生活活动能力量表（WHO-ADL 量表） 和 Barthel 指数量表，WHO-ADL 量表得分 >7 分或 Barthel指数量表得分<100 分为失能[21-22]；（4）高血压为患者自报或测量收缩压≥140 mmHg 和 / 或舒张压≥90 mmHg[23]；（5）糖尿病为患者自报或空腹血糖≥7.0 mmol/L[24]；（6）血脂异常为患者自报或患者总胆固醇>6.20 mmol/L和/或低密度脂蛋白胆固醇>4.10 mmol/L和/或高密度脂蛋白胆固醇<1.00 mmol/L 和/或甘油三酯>2.30 mmol/L[25]；（7）心脑血管疾病死亡是指由冠心病及脑卒中等疾病导致的死亡[26]。
表1健康生活方式评分赋值表
1.4 统计学处理
采用SPSS 26.0 和R 4.3.3 对数据进行统计分析。正态分布的计量资料采用描述，组间比较采用方差分析检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用频数和百分数表示，组间比较采用χ2 检验。利用多因素 Cox 比例风险回归模型探究老年人群MMSE与心脑血管疾病死亡的风险关联，并按健康生活方式评分进行分层分析，采用等比例风险假定经 Schoenfeld残差法进行检验。此外，对单一健康生活方式与MMSE进行联合效应分析，探究与心脑血管疾病死亡的风险关联。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 基本情况
截至 2021 年 3 月 31 日，该研究中位随访时间为 5.67（5.34，6.73）a。研究包括 6 817 名参与者[平均年龄为（71.3±6.8）岁； 女性 3 792 名 ]。随访期间共 397 人因心脑血管疾病死亡，死亡密度为 89.17/ （10 000 人 · 年）。对MMSE评分进行 3 分类，低、中、高 MMSE 评分的老年居民分别为 2 690（39.5%）、 2 039（29.9%）和 2 088 人（30.6%），平均年龄分别为 （72.5±7.6）、（70.9±6.3）和（70.0±6.0）岁，差异有统计学意义（P<0.05）。不同MMSE水平的老年人群在性别、民族、文化程度、婚姻状况、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常和是否失能的差异均有统计学意义 （P<0.05）。此外，不同健康生活方式之间的老年人 MMSE评分差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.2 不同健康生活方式中MMSE评分对心脑血管疾病死亡的影响
多因素Cox回归分析结果显示，MMSE每增加 1 个单位，总人群中心脑血管疾病死亡风险降低 5.5% （HR=0.945，95%CI：0.929~0.961）。此外，在健康生活方式评分分组中，中、高水平健康生活方式的MMSE 每增加 1 个单位，心脑血管疾病死亡风险降低 5.9%和 9.6%（HR=0.941，95%CI：0.922~0.961；HR=0.904， 95%CI：0.860~0.951）。以MMSE分组作为分类变量，多因素 Cox 回归分析显示，不同水平健康生活方式分组中，随着MMSE评分水平升高，心脑血管疾病死亡风险均存在下降趋势（HR=0.663，95%CI：0.467~0.943；HR=0.701，95%CI：0.579~0.848；HR=0.529， 95%CI：0.327~0.855）；中水平健康生活方式评分组中，与低MMSE评分相比，中、高MMSE评分的心脑血管疾病死亡风险降低 34.7% 和 58.1%（HR=0.653， 95%CI：0.460~0.929；HR=0.419，95%CI：0.264~0.667），同时高水平健康生活方式评分组中，与低 MMSE评分相比，心脑血管疾病死亡风险降低 70.0% （HR=0.300，95%CI：0.102~0.881），见表3。
将健康生活方式评分分组和MMSE 评分分组合并构建为一个分类变量，进一步研究两者对心脑血管疾病死亡的潜在联合影响。结果发现，与低水平健康生活方式和低 MMSE 评分相比，中水平健康生活方式和中MMSE评分及高MMSE评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 37.1% 和 57.3%（HR=0.629， 95%CI：0.417~0.950；HR=0.427，95%CI：0.258~0.708），高水平健康生活方式和高 MMSE 评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 61.5%（HR=0.385，95%CI： 0.168~0.887），在心脑血管疾病死亡中，MMSE评分分组与健康生活方式评分分组之间乘法交互作用无统计学意义（P交互>0.05）（图2）。
表2北京城乡健康老龄队列研究MMSE评分分组基线特征
2.3 从不吸烟及锻炼增强MMSE对心脑血管疾病死亡的保护作用
将健康生活方式评分分为单一健康生活方式，探究单一健康生活方式和 MMSE 评分组合对心脑血管疾病死亡的潜在联合影响。结果发现，与吸烟且低 MMSE 评分相比，不吸烟且中MMSE 评分及高 MMSE评分者的心脑血管疾病死亡风险降低 46.3%和 56.2%（HR=0.537，95%CI：0.349~0.827；HR=0.438， 95%CI：0.265~0.726）；与不锻炼且低MMSE评分相比，锻炼且中 MMSE 评分及高 MMSE 评分者的心脑血管疾病死亡风险降低 46.5% 和 67.2%（HR=0.535， 95%CI：0.369~0.776；HR=0.328，95%CI：0.205~0.524）； 然而，在体型分组中，与不健康体型且低 MMSE评分相比，不健康体型且高MMSE评分者的心脑血管疾病死亡风险降低 58.1%（HR=0.419，95%CI： 0.263~0.667），健康体型且高 MMSE 评分者的心脑血管疾病死亡风险降低 53.2%（HR=0.468，95%CI： 0.269~0.816），不饮酒和MMSE评分组合对心脑血管疾病死亡的联合影响差异无统计学意义。此外，4 种健康生活方式与 MMSE 评分分组之间的乘法交互作用均差异无统计学意义（P交互>0.05），见图3。
表3不同健康生活方式中MMSE评分与心脑血管疾病死亡的关联分析
a：MMSE每增加 1 个单位的风险值；模型调整：性别、年龄、民族、文化程度、婚姻状况、失能、血脂异常、高血压病史、糖尿病病史；ref：参照。
图2不同健康生活方式分层后MMSE评分与心脑血管疾病死亡的关联分析
2.4 健康生活方式及认知功能与心脑血管疾病死亡的敏感性分析
排除基线调查后 1 a 内死亡的老年人，多因素 Cox回归模型结果显示，与低水平健康生活方式和低 MMSE评分相比，中水平健康生活方式和中MMSE评分及高 MMSE 评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 39.8%和 58.6%（HR=0.602，95%CI：0.391~0.927； HR=0.414，95%CI：0.245~0.700），高水平健康生活方式和高 MMSE 评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 60.1%（HR=0.399，95%CI：0.172~0.924）。使用文化程度对认知功能重新分类，结果显示，与存在认知障碍且低水平健康生活方式的老年人群相比，无认知障碍且具有中、高水平健康生活方式的老年人群心脑血管疾病死亡风险降低 51.8% 和 68.1%（HR=0.482， 95%CI：0.307~0.756；HR=0.319，95%CI：0.175~0.583），敏感性分析结果稳健（表4）。
3 讨论
本研究基于BHACS数据分析探究在老年人群中， MMSE 联合健康生活方式与心脑血管疾病死亡的关联。研究发现，MMSE水平的升高与心脑血管疾病死亡风险降低相关，在中、高水平健康生活方式评分中，与低 MMSE 评分相比，高 MMSE 评分对老年人心脑血管疾病死亡均具有保护作用。与低水平健康生活方式和低MMSE评分的老年人群相比，高水平健康生活方式且高 MMSE 评分的人群心脑血管疾病死亡风险最低。
图3单一健康生活方式分层后MMSE评分与心脑血管疾病死亡的关联分析
表4不同健康生活方式中认知功能与心脑血管疾病死亡的敏感性分析
a模型调整：性别、年龄、民族、文化程度、婚姻状况、失能、血脂异常、高血压病史、糖尿病病史；b模型调整：性别、年龄、民族、婚姻状况、失能、血脂异常、高血压病史、糖尿病病史；ref：参照。
本研究发现，MMSE 水平的增加与老年人心脑血管疾病死亡风险降低相关。MMSE 评分是认知障碍的一种常见衡量指标，越来越多的研究证据支持认知障碍与老年人心脑血管疾病死亡风险之间的关联，与本研究结论一致[27-29]。同时有研究认为认知障碍为 CVD 提供了一定的预测价值，然而相关的潜在病理机制尚不清楚[30]。目前认为可能的潜在机制如下：首先，由于获取医疗信息和健康知识的能力与认知功能直接相关，认知功能障碍的老年患者在疾病多发阶段可能难以识别临床症状，无法在疾病早期接受诊断和治疗，从而导致疾病恶化，增加死亡风险[31]。其次有研究认为，认知功能一定程度上受衰老过程中慢性疾病的影响，慢性疾病的积累容易导致个体出现生理系统崩溃、体内平衡被打破，甚至出现器官衰竭，最终导致死亡[32]。
研究表明，在中国老年人中，良好的健康生活方式与较低的死亡风险相关 [33-34]。本研究选取既往研究中的健康生活方式指标进行分析，健康生活方式评分与认知功能的联合暴露对心脑血管疾病死亡有一定影响。与低水平健康生活方式和低MMSE评分相比，中水平健康生活方式和中MMSE评分及高MMSE 评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 37.1% 和 57.3%，高水平健康生活方式和高MMSE评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 61.5%。此外，在排除基线调查后 1 a以内死亡的参与者或根据文化程度重新对认知功能进行划分后进行敏感性分析，结果稳健。生活方式对认知功能和死亡风险之间关系的影响机制尚不清楚，部分研究表明，认知与死亡关联相关部分机制可能由健康素养水平来解释，认知功能可能与良好的读写与理解能力有关，因此，认知功能较低的人不太能够理解健康生活方式的益处并遵循[35-36]。越来越多的证据不断强调健康的生活方式在降低认知能力下降风险方面的重要性[37-39]。遵循健康的生活方式或改善不健康的生活方式可以帮助人们预防或减缓认知能力下降。本研究为认知功能和健康生活方式对心脑血管疾病死亡风险之间的关联提供一定证据。
在进行单一健康生活方式研究中，不吸烟、不饮酒、体育锻炼、健康体型与认知功能及心脑血管疾病死亡的关联不尽相同。本研究发现，与吸烟且低MMSE 评分相比，不吸烟且中MMSE评分及高MMSE评分参与者的心脑血管疾病死亡风险降低 46.3%和 56.2%。许多流行病学研究表明，吸烟会对认知能力产生有害影响[40-41]。一项队列研究发现，每天吸烟超过两包，痴呆风险增加 114%，同时，每天吸烟者的心脑血管疾病死亡风险也呈上升趋势 [42-44]。相关机制可能为吸烟与氧化应激和炎症反应、皮质下萎缩和大脑淀粉样蛋白-β（Aβ）的沉积增加有关，最终导致认知功能下降甚至痴呆，同时也会导致动脉粥样硬化，增加心血管疾病和中风风险[45-46]。因此，在认知功能存在一定障碍的人群中，不吸烟能够对心脑血管疾病死亡产生健康收益，而在不吸烟与高MMSE评分人群中，收益更高。饮酒已被认为是认知能力下降和痴呆症的一个风险因素，但一些研究表明，一定程度的饮酒可能有保护作用。大量饮酒会增加患心血管疾病和中风的风险[47-48]。此外能够通过激活小胶质细胞和上调促炎细胞因子增加神经炎症，同时导致血脑屏障损伤，增加Aβ沉积，影响认知功能[49-50]。相反，人类轻度至中度饮酒会降低心血管事件的风险，减少Aβ沉积[48，51-52]。但需要注意的是，适度饮酒的益处存在一定争议。有研究认为，在认知正常的个体或患有轻度认知障碍的个体中，适度饮酒与痴呆风险降低无关[53]。本研究并未发现饮酒和 MMSE评分组合对心脑血管疾病死亡的联合影响，因此需要更多的研究来了解不同程度的饮酒对大脑健康以及饮酒与认知功能对死亡的影响。虽然认知障碍与心脑血管疾病死亡风险增加有关，但进行体育锻炼可能降低死亡风险。本研究发现，与不锻炼组相比，锻炼组参与者的健康收益更高，与其他研究结果一致。研究表明，在认知障碍的人群中，体育锻炼能够降低老年人群 42%的全因死亡风险，并且一项包含 14 项随机对照试验的Meta分析显示，有轻度认知障碍的老年人参加有氧和阻力运动后，认知功能得到了改善，相关研究均增加了患有认知障碍的老年人群进行体育锻炼能够有所收益的证据[54-55]。此外，本研究发现，锻炼且中 MMSE 评分老年人群的健康收益高于不锻炼且高 MMSE评分的老年人群，该趋势提示体育锻炼的收益能够抵消部分认知障碍带来的危害。然而，本研究发现，在体型分组中，与不健康体型的中、高MMSE评分相比，健康体型下的中、高MMSE评分健康收益更低。有研究发现，65 岁之前，较高的BMI与较低的认知能力、较快的认知能力下降率和晚年较高的认知障碍相关，但在 65 岁之后，关联发生了翻转，更高的BMI与更好的晚年认知能力相关[56]。此类结果可能归因于反向因果关系，老年人群的认知能力可能存在潜在的疾病过程，在未出现临床表征时，先出现临床前阶段的 BMI下降[57]。因此，认知功能及体型与心脑血管疾病死亡风险的关联，需要进一步进行验证。
本研究首次分析认知功能和健康生活方式对中国老年人心脑血管疾病死亡的影响，并为单一健康生活方式对认知功能和死亡风险的影响提供了相关证据。本研究存在一定的局限性：（1）本研究数据来自 BHACS数据库，人群来源于北京市，结果外推受到一定限制；（2）生活方式数据均为研究对象自报，可能存在一定偏倚；（3）由于本研究缺少饮食数据，因此在常用健康生活方式评分构建中未纳入健康饮食条目； （4）尽管本研究对绝大多数可测量的社会人口因素和潜在的健康相关因素进行调整，但部分混杂因素如心理问题或其他未知因素未进行调整，但也可能造成混杂。
综上所述，北京老年人群中认知功能和心脑血管疾病死亡之间存在关联，不同健康生活方式水平下，较高的认知功能对心脑血管疾病死亡均有保护作用。此外，不同健康生活方式水平与认知功能的联合效应可增强其降低心脑血管疾病死亡风险的保护作用，单一健康生活方式中，以不吸烟和体育锻炼的保护作用更为显著。